* Подробную информацию можно найти в Протоколе 6 «Гепатит С и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией», 7 «Гепатит В и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией», 8 «Профилактика гепатитов A, B, C и воздействия других гепатотоксических факторов у людей, живущих с ВИЧ/СПИДом» и 10 «Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку».

Таб­ли­ца 6. Рекомендации для начала АРТ у ЛЖВС
Кли­ни­че­ская ста­дия (ВО­З)а	Чис­ло лим­фо­ци­тов CD4	Ре­ко­мен­да­ции
1	<200/мкл	Ле­чить
	200–350/мкл	Рассмотреть возможность лечения б
2	<200/мкл	Ле­чить
	200–350/мкл	Рассмотреть возможность лечения б
3	200–350/мкл	Ле­чить
4	Независимо от числа CD4	Ле­чить
а Описание кли­ни­че­ских ста­дий см. в При­ло­же­нии 2. б Ко­гда чис­ло лим­фо­ци­тов составляет около 350/мкл, нужно обсудить с пациентом вопрос о все более настоятельной необходимости начать АРТ и о подготовке к лечению.

Ре­ше­ние о на­ча­ле АРТ должно основываться на ре­зуль­та­тах двух от­дель­ных из­ме­ре­ний чис­ла лим­фо­ци­тов CD4, в идеале сде­лан­ных с ин­тер­ва­лом не менее 7 дней, что­бы ис­клю­чить ошиб­ку ла­бо­ра­то­рии и дру­гие причины по­греш­но­сти (на­пример, со­пут­ст­вую­щее за­бо­ле­ва­ние). При наличии у пациента сопутствующего острого заболевания, повторно исследовать уровень CD4 следует только после лечения этого заболевания и выздоровления пациента. Однако не должно быть задержки с назначением АРТ, если пациент плохо себя чувствует или быстрое проведение повторного исследования CD4 невозможно. Если вообще нет возможности провести подсчет CD4, решение о начале АРТ можно принять на основании только клинической картины (клинические признаки стадии 3 или 4).

Исходный показатель лимфоцитов CD4 (в идеале измеренный в момент, когда у пациента нет какой-либо ОИ) – критический показатель в отношении прогноза, оценки ответа на лечение и наблюдения за последующим иммунологическим ответом на АРТ.

4.1.2. Зна­че­ние ви­рус­ной на­груз­ки

ВН ассоциируется с потерей лимфоцитов CD4. Хотя ВН са­ма по се­бе не является кри­те­ри­ем для на­ча­ла АРТ, ес­ли она пре­вы­ша­ет 100 000 копий/мл (ино­гда она может достигать 1 млн копий/мл), возможность бы­ст­рого сни­же­ния чис­ла лим­фо­ци­тов CD4 очень высока. В связи с этим рекомендуется рассмотреть возможность начала АРТ при числе лимфоцитов CD4 >350/мкл и ВН выше 100 000 копий/мл.

Несмотря на то, что из­ме­ре­ние ВН по­вы­ша­ет за­тра­ты на ди­аг­но­сти­ку и не всегда доступно, сде­лать это важ­но, так как ис­ход­ный по­ка­за­тель необходим для оцен­ки эф­фек­тив­но­сти ле­че­ния в даль­ней­шем. Отсутствие данных о ВН не должно быть критерием для отсрочки начала АРТ или причиной исключения пациента из группы кандидатов на предоставление АРТ.

4.1.3. Ис­сле­до­ва­ние ле­кар­ст­вен­ной ус­той­чи­во­сти

Распространенность устойчивости ВИЧ к АРВ-препаратам варьирует в разных странах и обусловлена несколькими факторами, включая продолжительность периода времени с того момента, когда АРТ стала доступной, какое проводилось лечение (монотерапия или использовали два препарата) и приверженностью лечению. В Западной Европе в многоцентровых ис­сле­до­ва­ниях об­на­ру­жена ус­той­чи­вость к АРВ-препаратам у 10% лиц с ВИЧ-ин­фек­ци­ей, впер­вые вы­яв­лен­ной между 1996 и 2002 г. (32). В ис­сле­до­ва­нии, проведенном в 40 го­ро­дах США, час­то­та пер­вич­ной ус­той­чи­во­сти со­ста­ви­ла 14% (33). Са­мые вы­со­кие по­ка­за­те­ли по­лу­че­ны в Испании (26%) (34) и в Сан-Фран­ци­ско (19%) (35). В странах, где использование АРТ имеет недолгую историю или АРТ вообще не применялась, риск передачи устойчивых штаммов ВИЧ намного ниже, и рекомендованные (раздел II.4.2 ниже) схемы высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) первого ряда эффективны у пациентов, не получавших лечения ранее. Очень важно использовать стратегии, основанные на данных популяционных исследований лекарственной устойчивости ВИЧ на местах. Это позволит наблюдать за появлением и распространением устойчивых к АРВ-препаратам штаммов вируса и действовать, основываясь на ранних настораживающих индикаторах устойчивости, чтобы свести к минимуму частоту появления устойчивых штаммов и их дальнейшее распространение.

ВОЗ не рекомендует проводить исследование чувствительности ВИЧ к АРВ-препаратам в индивидуальном порядке перед началом АРТ в тех учреждениях, где в государственной системе здравоохранения лечение проводится только по одной схеме первого ряда, поскольку в этом случае любой полученный результат не повлияет на предоставление АРТ. В отличие от этого, результаты дозорного эпидемиологического надзора, показывающие, что на популяционном уровне устойчивость превышает 5% (36, 37), необходимо принимать во внимание и адаптировать национальные рекомендации, касающиеся АРТ первого ряда. До­пол­ни­тель­ную ин­фор­ма­цию об ис­сле­до­ва­ни­ях ле­кар­ст­вен­ной ус­той­чи­во­сти мож­но най­ти в При­ло­же­нии 3. Там, где позволяют ресурсы, и в государственной системе здравоохранения лечение проводится с использованием не одной схемы первого ряда, ис­сле­до­ва­ние ус­той­чи­во­сти пе­ред на­ча­лом АРТ может помочь в выборе оптимальной схемы АРТ; вероятно, стоимость и ограниченная доступность исследования лекарственной устойчивости, будут препятствием для использования этого метода во многих учреждениях (38-40).

4.2. Схе­мы ВА­АРТ пер­во­го ря­да

Для схем ВААРТ пер­во­го ря­да ре­ко­мен­ду­ет­ся ком­би­ни­ро­вать два нук­лео­зид­ных или нук­леотид­ных ин­ги­би­то­ра об­рат­ной транс­крип­та­зы (НИ­ОТ) с од­ним не­нук­лео­зид­ным ин­ги­би­то­ром об­рат­ной транс­крип­та­зы (ННИ­ОТ).

Таб­ли­ца 7. Ре­ко­мен­до­ван­ные схе­мы ВА­АРТ пер­во­го ря­да
Классы АРВ-препаратов	Ком­би­на­ция пре­па­ра­тов
2 НИ­ОТ + 1 ННИ­ОТ	Зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + (эфа­ви­ренза или не­ви­ра­пин) или те­но­фо­вир + эм­три­ци­та­бин + (эфа­ви­ренза или не­ви­ра­пин) или аба­ка­вир + ла­ми­ву­дин + (эфа­ви­ренза или не­ви­ра­пин)
а Эфа­ви­ренз вы­де­лен как предпочтительный ННИОТ.

Ре­ко­мен­до­ван­ные до­зы АРВ-препаратов см. в При­ло­же­нии 4.

4.2.1. Ре­ко­мен­да­ции по вы­бо­ру НИ­ОТ

· Базовый компонент схемы АРТ пер­во­го ря­да представляет собой комбинацию двух НИ­ОТ. Од­ним из них дол­жен быть ла­ми­ву­дин или эмтрицитабин (39); эмтрицитабин рассматривается как эквивалент ламивудина по эффективности и по токсичности (41). Второй, чаще всего использующийся аналог тимидина, - зидовудин. По зи­до­ву­дину на­ко­п­ле­но наи­боль­шее ко­ли­че­ст­во дан­ных и кли­ни­че­ско­го опы­та, поскольку он был пер­вым из известных АРВ-пре­па­ра­тов.

· Ставудин – другой тимидиновый аналог. Он производится в нескольких комбинациях с фиксированной дозировкой, дешевле, чем зидовудин, и поэтому широко использовался во многих странах. Однако у этого препарата плохой профиль токсичности, а последние исследования показали высокую частоту отдаленных побочных эффектов (42-49). Этот препарат был исключен из многих национальных и международных рекомендаций, касающихся начала АРТ. Он все чаще используется как резервный препарат для замены зидовудина (замена препарата в пределах одного класса), если это необходимо из-за проявлений токсичности и побочных эффектов. На сегодняшний день у всех пациентов (независимо от массы тела) рекомендуется использовать низкую дозировку ставудина (30 мг) для уменьшения отдаленного токсического эффекта.

· Из дру­гих НИ­ОТ для АРТ первого ряда мож­но на­зна­чать те­но­фо­вир или аба­ка­вир в комбинации с ла­ми­ву­ди­ном или эм­три­ци­та­би­ном. Недавно в одном исследовании было показано, что комбинация те­но­фо­вир + эм­три­ци­та­бин немного эффективнее ком­би­на­ции зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин при использовании этих комбинаций с эфавирензом (42). Воз­мож­но, это объ­яс­ня­ет­ся мень­шей час­то­той по­боч­ных эф­фек­тов в группе получавших те­но­фо­ви­р. Не­об­хо­ди­мы даль­ней­шие ис­сле­до­ва­ния. Также нужно отметить, что аба­ка­вир может вы­зы­вать опас­ный син­дром ги­пер­чув­ст­ви­тель­но­сти, а тенофовир – нарушение функции почек, поэтому перед его назначением обычно рекомендуется исследовать функцию почек.? эмтрицитабин усным препаратове, что половые контакты ьных с неуд

· Пре­иму­ще­ст­во те­но­фо­ви­ра и абакавира – в их про­фи­ле ус­той­чи­во­сти, бла­го­да­ря ко­то­ро­му в даль­ней­шем мож­но ис­поль­зо­вать боль­ше ком­би­на­ций НИ­ОТ с ИП в схемах второго ряда. Не­дос­та­тками этих пре­па­ра­тов являются: высокая стоимость, проблема доступности и трудности лицензирования, а также относительно небольшой опыт по применению в программах и недостаточный по сравнению с другими аналогами тимидина объем данных об их эф­фек­тив­но­сти (43).

· Эти НИОТ доступны (или, видимо, скоро должны пройти оценку соответствия и будут доступны) в следующих ком­би­нациях с фиксированной дозировкой (в одной таблетке) от производителей оригинальных и генерических препаратов:

- зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин;

- те­но­фо­вир + эм­три­ци­та­бин, тенофовир + ламивудин;

- аба­ка­вир + ла­ми­ву­дин.

- ставудин + ламивудин

· Дополнительное преимущество те­но­фо­вира/эм­три­ци­та­бина и аба­ка­вира/ла­ми­ву­дина – возможность приема один раз в су­тки.

Другие НИ­ОТ и некоторые их комбинации не ре­ко­мен­ду­ют­ся для АРТ первого ряда (44). Необходимо соблюдение определенных правил при ис­поль­зо­вании АРВ-препаратов этого класса.

- Не комбинировать препараты, которые в английском написании содержат букву «d» - «d-drugs» (ddl, d4T – диданозин, ставудин).

- Не назначать диданозин и абакавир при имеющейся полинейропатии.

- Не использовать комбинацию зидовудин + и ставудин.

- Не использовать комбинацию ламивудин + эмтрицитабин.

4.2.2. Ре­ко­мен­да­ции по вы­бо­ру ННИ­ОТ

· Существует два доступных ННИОТ – эфавиренз и невирапин, которые рекомендуются для АРТ первого ряда. Эффективность невирапина сравнима с эффективностью эфавиренза (50). При использовании обоих препаратов наблюдается выраженная токсичность и серьезные побочные эффекты, ограничивающие их широкое применение.

· В наи­бо­льшей степени изу­че­на схе­ма зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + эфа­ви­ренз (51–53). Эту комбинацию из трех таблеток нуж­но при­ни­мать два раза в день. Эф­фект дос­ти­га­ет­ся бы­ст­ро, ВН па­да­ет уже в пер­вые две не­де­ли ле­че­ния по этой схеме, содержащей эфавиренз, чис­ло лим­фо­ци­тов CD4 рас­тет при­мер­но так же, как при дру­гих схе­мах, по­боч­ных эф­фек­тов не­мно­го.

· Необходимо избегать назначения эфавиренза пациентам с тяжелым психическим заболеванием в анамнезе, женщинам детородного возраста, не использующим надежную контрацепцию, и в первом триместре беременности. В этих случаях альтернативой является невирапин.

· Невирапин может обладать острой ге­па­то­ток­сич­но­стью, которая, как выяснилось, связана с уровнем иммуносупрессии (54), поэтому его использование ограничивается жен­щи­нами с чис­лом лим­фо­ци­тов CD4 <250/мкл и муж­чи­нами с чис­лом лим­фо­ци­тов CD4 <400/мкл. Более высокое содержание CD4 ассоциируется с более высоким риском проявления гепатотоксичности невирапина.

· При лечении невирапином необходимо постепенное увеличение дозы препарата. Для лучшей переносимости рекомендуется начинать с 200 мг невирапина 1 раз в сутки в течение 14 дней, а затем дозировка повышается до стандартной (200 мг 2 раза в су­тки).

· Обычно следует предпочесть эфавиренз, если пациент получает одновременно рифампицин для лечения ТБ (подробнее в Протоколе 4 «Ту­бер­ку­ле­з и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией»).

· Ком­би­нация из двух ННИ­ОТ и одного НИ­ОТ не ре­ко­мен­ду­ет­ся (55).

4.2.3. Альтернативные схемы ВААРТ первого ряда

· В особых условиях, когда ННИОТ противопоказаны или ведение пациентов, получающих ННИОТ, представляет значительные трудности, можно рекомендовать схемы АРТ первого ряда, содержащие три НИОТ (например, зидовудин + ламивудин + абакавир или зидовудин + ламивудин + тенофовир). Преимущество подобных схем состоит в том, что они позволяют сохранить препараты класса ИП для АРТ второго ряда. Такие схемы можно использовать при следующих обстоятельствах:

- непереносимость ННИОТ или устойчивость к ним;

- психические расстройства;

- имеющееся заболевание печени (повышение уровня АлАТ более чем в 3-5 раз) и подтвержденный цирроз;

- коинфекция ВГВ или ВГС;

- инфекция, вызванная ВИЧ-2, которому присуща устойчивость к ННИОТ;

- одновременное лечение ТБ у женщин детородного возраста в случаях, когда невозможно гарантировать надежную контрацепцию и нельзя использовать невирапин и усиленные ИП.

· Вирусологическая эффективность схемы зидовудин + ламивудин + абакавир кратковременно ниже, по крайней мере, у пациентов с высокими исходными уровнями ВН, а иммунологическая эффективность сравнима с таковой схемы зидовудин + ламивудин + эфавиренз (51, 56).

· Многообещающей представляется схема зидовудин + ламивудин + тенофовир, но на сегодняшний день данных о ее использовании мало (см. Протокол 4 «Туберкулез и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией», 6 «Гепатит С и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией» и 7 «Гепатит В и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией»).

· При использовании других схем из трех НИОТ (например, зидовудин + тенофовир + абакавир или тенофовир + ламивудин + диданозин) наблюдалась неприемлемо высокая частота вирусологической неэффективности лечения и появления мутации К65R (57, 58), поэтому их использовать не следует.

· Усиленные ИП обычно оставляют для АРТ второго ряда. АРВ-препараты этого класса в сочетании с двумя НИОТ используются в АРТ первого ряда в исключительных случаях (противопоказания к использованию ННИОТ, когда ни эфавиренз, ни невирапин назначить нельзя, а схема из трех НИОТ недоступна или считается неприемлемой):

- психические расстройства;

- повышение уровня АлАТ более чем в 3-5 раз;

- беременность при числе CD4 250-350/мкл, особенно в 1-м триместре беременности (поскольку эфавиренз противопоказан);

- инфекция, вызванная ВИЧ-2, которому присуща устойчивость к препаратам класса ННИОТ.

· Если схемы АРТ первого ряда, содержащие ИП неэффективны, остается весьма ограниченный выбор АРВ-препаратов для последующего лечения, во всяком случае в государственных системах общественного здравоохранения во многих странах. После неудачи при использовании схем с ИП наблюдается больше профилей устойчивости к другим препаратам, чем после неудачи лечения ННИОТ (точечная мутация в отношении класса ННИОТ). В связи с этим, как правило, рекомендуется оставлять ИП для АРТ второго ряда.

* Можно обратиться за помощью к медсестрам, фармацевтам, членам семьи, использовать график приема препаратов, аптечки-органайзеры с часами, «привязать» прием препаратов к текущему распорядку дня, ознакомиться с рекомендациями для путешествующих и с опытом других пациентов.

4.4.1. Ви­ру­со­ло­ги­че­ский ответ

· ВН – са­мый ранний по­ка­за­тель ус­пе­ха или не­уда­чи ле­че­ния, ко­то­рый поч­ти на ме­сяц опе­ре­жа­ет из­ме­не­ния чис­ла лим­фо­ци­тов CD4. В ред­ких слу­ча­ях наблюдается парадоксальная реакция (вирусологический ответ на лечение не сопровождается иммунным ответом), поэтому при оценке ВН необходимо оценивать и число лим­фо­ци­тов CD4.

· Если ВН не снизилась до <400 копий/мл к 24-й не­де­ле ле­че­ния или до <50 копий/мл к 48-й не­де­ле ле­че­ния, это указывает на неполноценный иммунный ответ.

· Ес­ли ВН уже сни­зи­лась до не­оп­ре­де­ляе­мо­го уров­ня, а затем проведенное дважды измерение с ин­тер­ва­лом 4–8 не­дель показало, что она вновь возросла до >400–1000 копий/мл, существует риск ви­ру­со­ло­ги­че­ской не­эф­фек­тив­ности лечения (84).⁴

· Не­боль­шие подъ­е­мы ВН от не­оп­ре­де­ляе­мо­го уров­ня до 50–200 копий/мл («вспле­ски») могут регистрироваться и без развития ус­той­чи­вых штаммов вируса (по­греш­но­сти из­ме­ре­ний), но, тем не менее, это должно стать поводом для обсуждения с пациентом вопросов соблюдения режима лечения (86). В подобной си­туа­ции может быть полезен терапевтический лекарственный мо­ни­то­ринг (ТЛМ) кон­цен­тра­ции пре­па­ра­тов в сыворотке. Любой «вспле­ск» необходимо устранить в течение 4 недель.

· Ес­ли при­чи­на ви­ру­со­ло­ги­че­ской не­эф­фек­тив­но­сти (например, нарушение режима приема, субоптимальные кон­цен­тра­ции пре­па­ра­тов в сыворотке, ле­кар­ст­вен­ные взаи­мо­дей­ст­вия и т.п.) не выявлена, необходимо обсудить вопрос о пе­ре­хо­де на схе­му вто­ро­го ря­да.

4.4.2. Им­му­но­ло­ги­че­ский ответ

· Показатели числа лим­фо­ци­тов CD4 сами по себе могут использоваться для оценки неудачи или успеха лечения.

· В сред­нем за пер­вый год ле­че­ния у пациентов, не по­лу­ча­вших раньше АРВ-препаратов, чис­ло лим­фо­ци­тов CD4 уве­ли­чи­ва­ет­ся при­мер­но на 150/мкл (87, 88). От­сут­ст­вие повышения чис­ла лим­фо­ци­тов CD4 бо­лее чем на 50/мкл в течение первого года АРТ сви­де­тель­ст­ву­ет об им­му­но­ло­ги­че­ской не­эф­фек­тив­но­сти ле­че­ния.

· Ес­ли че­рез 6 месяцев чис­ло лим­фо­ци­тов CD4 не по­вы­си­лось, необходимо вновь оценить, как соблюдается режим лечения и обеспечить его выполнение.

4.4.3. Кли­ни­че­ский ответ

· Обычно клиническая стадия претерпевает обратное развитие, и у пациентов либо вообще не определяется симптомов (стадия 1), либо имеются минимальные симптомы и признаки, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией (стадия 2).

· Некоторые ОИ, свидетельствующие о стадии 3 или 4, могут рецидивировать и, например, прогностическое значение кандидоза полости рта и пищевода, не всегда определенное.

· Однако, как правило, появление после начала АРТ новых или рецидивирующих признаков, характерных для стадии 3 или 4 (ОИ или другие, обусловленные ВИЧ-инфекцией заболевания) свидетельствуют о клинической неэффективности лечения.

4.4.4. Расхождение между вирусологическим и иммунологическим ответом

У некоторых пациентов, получающих ВААРТ, несмотря на постоянно низкий, но определяемый уровень виремии (подавление ВН меньше обычного установленного значения), число лимфоцитов CD4 может оставаться стабильным или даже повышаться (89-91). При анализе результатов обширных межкогортных исследований даже у пациентов, у которых отмечена вирусологическая неэффективность лечения препаратами 3 классов и которые продолжали получать ВААРТ, виремия <10 000 копий/мл или подавление ВН как минимум на 1,5 log копий/мл по сравнению с исходным уровнем (до лечения) не сопровождалось снижением числа клеток CD4 (92, 93).

4.5. Схе­мы ВА­АРТ вто­ро­го ря­да

· При выявлении признаков неэффективности схемы ВААРТ первого ряда, рекомендуется перевести пациента на АРТ второго ряда, заменив все АРВ-препараты.

· АРТ второго ряда – это следующая схема, на которую следуют перейти сразу же после выявленной неэффективности схемы первого ряда. ИП – это резерв для использования в схемах второго ряда. В качестве оптимального решения рекомендуются усиленные ритонавиром ИП, дополненные двумя АРВ-препаратами из класса НИОТ (схемы второго ряда представлены в табл. 9).

Таб­ли­ца 9. Схе­мы АРТ вто­ро­го ря­да, ре­ко­мен­до­ван­ные для лечения взрос­лых и под­ро­ст­ков
Схе­мы пер­во­го ря­да	Схе­мы вто­ро­го ря­да после неудачного лечения
Зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + (эфа­ви­ренз или невирапин)	Ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + ди­да­но­зин + аба­ка­вир или ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир,са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + те­но­фо­вир + аба­ка­вир или ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + те­но­фо­вир + (зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин)б
Те­но­фо­вир + эм­три­ци­та­бин + (эфа­ви­ренз или невирапин)	Ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + ди­да­но­зин + аба­ка­вир или ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + ди­да­но­зин + зи­до­ву­дин
Аба­ка­вир + ла­ми­ву­дин + (эфа­ви­ренз или не­ви­ра­пин)	Ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + ди­да­но­зин + зи­до­ву­дин или ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + зи­до­ву­дин + тенофовир (+ ла­ми­ву­дин) б
а Ло­пи­на­вир/ри­то­на­вир в дан­ной таб­ли­це вы­де­лен как пред­поч­ти­тель­ный из всех уси­лен­ных ри­то­на­ви­ром ИП, од­на­ко в за­ви­си­мо­сти от при­ори­те­тов различных программ предоставления лечения его мож­но за­ме­нить на дру­гой уси­лен­ный ИП (например, ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир или ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир). В от­сут­ст­вие «хо­ло­до­вой це­пи» в качестве ИП мож­но на­зна­чить не­лфи­на­вир, од­на­ко он счи­та­ет­ся ме­нее ак­тив­ным, чем уси­лен­ные ри­то­на­ви­ром ИП. б Зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин ука­заны здесь из стра­те­ги­че­ских со­об­ра­же­ний, поскольку неудача схем первого ряда позволяет предположить устойчивость к ним обоим. Од­на­ко зи­до­ву­дин мо­жет пре­дот­вра­тить или за­дер­жать раз­ви­тие му­та­ции K65R, а ла­ми­ву­дин будет под­дер­жи­вать му­та­цию M184V, ко­то­рая сни­жа­ет спо­соб­ность ви­ру­са к ре­п­ли­ка­ции, а так­же в не­ко­то­рой сте­пе­ни вос­ста­нав­ли­ва­ет чув­ст­ви­тель­ность к зи­до­ву­ди­ну. Сле­ду­ет за­ме­тить, что кли­ни­че­ская эф­фек­тив­ность та­кой так­ти­ки в дан­ной си­туа­ции не до­ка­за­на.

Рекомендованные дозы АРВ-препаратов см. в Приложении 4.

4.5.1. Ре­ко­мен­да­ции по вы­бо­ру НИ­ОТ

· Минимальные изменения при выборе схемы второго ряда – два новых НИОТ. Никогда не меняйте только один препарат при подозрении на устойчивость.

· Ес­ли пер­вая схе­ма АРТ вклю­ча­ла зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин, то аба­ка­вир с ди­да­но­зи­ном (или те­но­фо­вир с ди­да­но­зи­ном в скор­рек­ти­ро­ван­ной до­зе и при тща­тель­ном на­блю­де­нии) можно выбрать для схемы второго ряда (94).

· Пациентам, которые в составе схемы первого ряда получали те­но­фо­вир или аба­ка­вир из-за высокой вероятности развития лекарственной устойчивости полезно включить в схему второго ряда зидовудин (95). Например, мутация K65R, возникающая под воздействием тенофовира и абакавира по­вы­шает чув­ст­ви­тель­ность ви­ру­са к зи­до­ву­ди­ну (96, 97).

· Ла­ми­ву­дин пригоден также и при ус­той­чи­во­сти к не­му, так как он под­дер­жи­ва­ет му­та­цию 184V, ко­то­рая сни­жа­ет жиз­не­спо­соб­ность ви­ру­са и по­вы­ша­ет его чув­ст­ви­тель­ность к зи­до­ву­ди­ну (96).

4.5.2. Ре­ко­мен­да­ции по вы­бо­ру ИП

· Ес­ли пер­вая схе­ма вклю­ча­ла ННИ­ОТ, вто­рая долж­на вклю­чать ИП.

· Боль­шин­ст­во ИП «уси­ле­ны» низ­ки­ми до­за­ми ри­то­на­ви­ра (по­след­ний то­же яв­ля­ет­ся ИП) – 100 мг 2 раза в су­тки. Ис­клю­че­ние со­став­ля­ет нелфинавир – его кон­цен­тра­ции по­вы­ша­ют­ся при прие­ме не с ри­то­на­ви­ром, а с пи­щей. Уси­ли­ваю­щее дей­ст­вие ри­то­на­ви­ра ос­но­ва­но на по­дав­ле­нии изо­фер­мен­та 3A4 ци­то­хро­ма P450 (CYP), в ре­зуль­та­те чего по­вы­ша­ют­ся кон­цен­тра­ции ос­нов­ных ИП (за исключением не­лфи­на­ви­ра) (98). Ри­то­на­вир ис­поль­зу­ет­ся толь­ко для уси­ле­ния дру­гих ИП и не эффективен в ка­че­ст­ве са­мо­стоя­тель­но­го АРВ-пре­па­ра­та.

· ИП от­ли­ча­ют­ся ме­ж­ду со­бой по чис­лу му­та­ций, не­об­хо­ди­мых для раз­ви­тия ус­той­чи­во­сти к ним (так на­зы­вае­мый ге­не­ти­че­ский барь­е­р), а так­же по по­боч­ным эф­фек­там.

· Одним из препаратов с самым высоким генетическим барьером является усиленный ло­пи­на­ви­р (ло­пи­на­вир/ритонавир) (99).

· Профили устойчивости усиленных ритонавиром атазановира, фо­сам­пре­на­ви­ра, ин­ди­на­ви­ра и са­к­ви­на­ви­ра различаются мало, и кли­ни­че­ско­го зна­че­ния это поч­ти не име­ет.

· Не­лфи­на­вир, по-ви­ди­мо­му, ус­ту­па­ет дру­гим ИП, но его использование во время беременности хо­ро­шо изу­чено. При не­эф­фек­тив­но­сти не­лфи­на­ви­ра обыч­но об­на­ру­жи­ва­ет­ся му­та­ция D30N; пе­ре­кре­ст­ной ус­той­чи­во­сти к дру­гим ИП она не вызывает (100, 101).

· Ло­пи­на­вир/ритонавир – ИП выбора бла­го­да­ря до­ка­зан­ной ак­тив­но­сти (102). Этот препарат доступен в форме с фиксированной дозировкой, требует приема относительно небольшого количества таблеток и хорошо переносится. В Европе одоб­ре­на но­вая таблетированная фор­ма ло­пи­на­ви­ра/ри­то­на­вира, ко­то­рая не тре­бу­ет хра­не­ния в холодильнике (прием 2 таблетки 2 раза в су­тки) (103).

· Недавно проведенные исследования (104, 105) показали сходную эффективность саквинавира и фосампренавира, усиленных ритонавиром, и лопинавира/ритонавира, но только у пациентов, ранее не получавших АРВ-препараты. Пря­мых срав­не­ний ло­пи­на­ви­ра/ри­то­на­ви­ра с фо­сам­пре­на­ви­ром - пролекарственной формой ам­пре­на­вира (АРВ-препарат класса ИП, который принимают один раз в су­тки) и с но­вой ле­кар­ст­вен­ной фор­мой са­к­ви­на­ви­ра (таб­лет­ки по 500 мг) не про­во­ди­лось. По­это­му име­ют­ся толь­ко кос­вен­ные дан­ные. Не­об­хо­ди­мы даль­ней­шие ис­сле­до­ва­ния по сравнению эффективности усиленных ИП у пациентов, уже получавших АРВ-препараты.

· Вы­би­рая ИП, необходимо учи­ты­вать воз­мож­ные по­боч­ные эф­фек­ты, со­пут­ст­вую­щие за­бо­ле­ва­ния, ле­кар­ст­вен­ные взаи­мо­дей­ст­вия, а так­же пред­поч­те­ния па­ци­ен­та.

· Ес­ли схе­ма первого ряда, содержащая ИП, оказалась неэффективной, вы­бор схемы вто­рого ряда в ос­нов­ном за­ви­сит от про­фи­ля ле­кар­ст­вен­ной ус­той­чи­во­сти. Ес­ли нет воз­мож­но­сти оп­ре­де­лить про­филь ус­той­чи­во­сти, при­чи­ной не­эф­фек­тив­но­сти схе­мы пер­во­го ря­да сле­ду­ет счи­тать ус­той­чи­вость к вхо­дя­щим в нее ИП (см. раз­дел II.4.4 вы­ше).

· Ва­ри­ан­ты за­ме­ны в тех случаях, когда схемы первого ряда, содержащие ИП, неэффективны:

- зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + ИП/ри­то­на­вир ® аба­ка­вир + ди­да­но­зин + ННИ­ОТ,

- или один из резервных вариантов (раздел II.4.6 ниже).

*В этот перечень вошли АРВ-препараты, которые широко используются, но перечень не является исчерпывающим. Данные проверены на 31 июля 2006 г. Предупреждение: Упоминание тех или иных компаний или продуктов отдельных изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения поддерживает или рекомендует их, отдавая им предпочтение по сравнению с другими компаниями или продуктами аналогичного характера, не упомянутыми в тексте.

При­ло­же­ние 7. Сло­варь

Базовый компонент – часть схе­мы АРТ, обыч­но со­стоя­щая из двух НИ­ОТ, которые комбинируются с ННИОТ или с ИП или с ИП и ин­ги­би­то­ром слия­ния. «Скор­рек­ти­ро­ван­ный ба­зо­вый ком­по­нен­т» означает скорректированную комбинацию пред­по­ло­жи­тель­но ак­тив­ных НИ­ОТ, составленную по ре­зуль­та­там ис­сле­до­ва­ния ле­кар­ст­вен­ной ус­той­чи­во­сти.

Вто­ричные мутации – му­та­ции, ко­то­рые при­во­дят к ле­кар­ст­вен­ной ус­той­чи­во­сти толь­ко в со­че­та­нии с дру­ги­ми первичными или вторичными му­та­ция­ми; кро­ме то­го вторичные му­та­ции мо­гут ос­лаб­лять не­бла­го­при­ят­ные по­след­ст­вия дру­гих му­та­ций.

Ге­не­ти­че­ский барьер – тер­мин от­ра­жаю­щий чис­ло му­та­ций, не­об­хо­ди­мых для при­об­ре­те­ния ви­ру­сом ус­той­чи­во­сти к ле­кар­ст­вен­ным сред­ст­вам. Ес­ли для раз­ви­тия ус­той­чи­во­сти дос­та­точ­но од­ной му­та­ции, ге­не­ти­че­ский барь­ер низ­кий, а ес­ли для это­го тре­бу­ет­ся 10 мутаций – очень вы­со­кий (кри­те­рии пе­ре­смат­ри­ва­ют­ся).

Ле­кар­ст­вен­ная устойчивость – ре­зуль­тат за­ме­ны аминокислот в ви­рус­ной РНК. Это происходит из-за слабой способности ВИЧ к репликации. Большая часть этих изменений приводит к гибели вируса; при других вирус сохраняет жизнеспособность и при­об­ре­та­ет устойчивость к АРВ-препаратам. В боль­шин­ст­ве слу­ча­ев с раз­ви­ти­ем ус­той­чиво­сти жиз­не­спо­соб­ность ви­ру­са сни­жа­ет­ся, что про­яв­ля­ет­ся в за­мед­ле­нии ре­п­ли­ка­ции. Хотя сначала это хо­ро­шо для пациента, затем со вре­ме­нем ус­той­чи­вый штамм вы­тес­ня­ет ос­таль­ных и на­чи­на­ет ре­п­ли­ци­ро­вать­ся с вы­со­кой ско­ро­стью. Не­ко­то­рые ком­би­на­ции му­та­ций ус­той­чи­во­сти по­вы­ша­ют жиз­не­спо­соб­ность ви­ру­са и его спо­соб­ность к ре­п­ли­ка­ции.

Му­та­ции ус­той­чи­во­сти к ана­ло­гам нуклеозидов (NAMs) – му­та­ции, ко­то­рые вы­зы­ва­ют пе­ре­кре­ст­ную ус­той­чи­вость к боль­шин­ст­ву пре­па­ра­тов дан­но­го клас­са.

Му­та­ции ус­той­чи­во­сти к ана­ло­гам ти­ми­ди­на (TAMs) обыч­но являются результатом ле­че­ния зи­до­ву­ди­ном.

Первичные мутации – из­ме­не­ния ви­рус­ной РНК, ко­то­рые при­во­дят к по­яв­ле­нию ус­той­чи­во­сти к отдельным АРВ-пре­па­ра­там или клас­сам АРВ-пре­па­ра­тов.

Приверженность.Способность пациента принимать АРВ-препараты в соответствии с назначениями и в нужное время (соблюдение режима лечения).Высокий уровень приверженности определятся как прием бо­лее 95% всех доз пре­па­ра­тов; низкий уровень – все, что ниже 95%.

То­чеч­ная мутация – един­ст­вен­ная за­ме­на в определенном участке РНК, ко­то­рая при­во­дит к развитию ус­той­чи­во­сти к пре­па­ра­ту или клас­су пре­па­ра­тов; на­при­мер, му­та­ция 103 вы­зы­ва­ет ус­той­чи­вость ко всем ННИОТ в результате изменений в этой конкретной точке.

При­ло­же­ние 8. Пер­спек­ти­вы

Ис­сле­до­ва­ния в об­лас­ти АРТ про­дол­жа­ют­ся. Новые мутации вируса и появление лекарственной устойчивости наблюдаются регулярно; это дает новые знания о взаимоотношениях между АРВ-препаратами и вирусом. Ни­же пе­ре­чис­лен ряд не­ко­то­рых но­вей­ших АРВ-препаратов, одоб­рен­ных к при­ме­не­нию или ожи­даю­щих одоб­ре­ния, а так­же но­вые ком­би­на­ции ста­рых пре­па­ра­тов.

· Не­дав­но соз­да­на ком­би­на­ция с фиксированной дозой те­но­фо­вир + фо­сам­пре­на­вир + эфа­ви­ренз для прие­ма один раз в су­тки; по имею­щим­ся дан­ным она не­мно­го эф­фек­тив­нее стан­дарт­ной ком­би­на­ции зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + эфа­ви­ренз (42).

· Этра­ви­рин (TMC-125) — но­вый ННИ­ОТ, ак­тив­ный да­же про­тив штам­мов с му­та­ция­ми ус­той­чи­во­сти к дру­гим пре­па­ра­там это­го класса (149).

· Но­вый ИП дарунавир – TMC114 об­ла­да­ет еще бо­лее вы­со­ким ге­не­ти­че­ским барь­е­ром, чем ло­пи­на­вир/ри­то­на­вир. In vitro ус­той­чи­вость к не­му раз­ви­ва­ет­ся мед­лен­нее, чем к не­лфи­на­ви­ру, ам­пре­на­ви­ру и ло­пи­на­ви­ру/ри­то­на­ви­ру. Се­го­дня дей­ст­ву­ет про­грам­ма рас­ши­рен­но­го дос­ту­па к пре­па­ра­ту (150). Недавно препарат был одобрен Управлением по контролю лекарственных препаратов США (FDA).

· Ка­пра­ви­рин (AG1549) — то­же ННИ­ОТ вто­ро­го по­ко­ле­ния, эф­фек­тив­ный про­тив штам­мов с клас­си­че­ски­ми му­та­ция­ми ус­той­чи­во­сти к ННИ­ОТ.

· Разработаны но­вые ингибиторы ко­ре­цеп­то­ров слия­ния. Эти пре­па­ра­ты пре­пят­ст­ву­ют про­ник­но­ве­нию в клет­ки штам­мов, свя­зы­ваю­щих­ся с ре­цеп­то­ром CXCR4 или CCR5, или обо­и­ми. Для при­ме­не­ния этих пре­па­ра­тов необходимы но­вые тес­ты, по­зво­ляю­щие оп­ре­де­лить тип ко­ре­цеп­то­ра, ис­поль­зуе­мо­го штам­мом пациента. По имею­щим­ся на сегодня дан­ным, по­боч­ных эф­фек­тов не­мно­го, хотя первый опыт использования этих новых препаратов показал наличие кар­дио­ток­сич­ности и гепатотоксичности. Шестого августа 2007 г. FDA одобрило препарат Селзентри (маравирок) для использования в составе АРТ только у взрослых пациентов, инфицированных штаммом ВИЧ-1, использующим рецептор CCR5, с доказанной репликацией ВИЧ-1, обладающего множественной устойчивостью к АРВ-препаратам.

Библиография

1. Palella FJ Jr et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. The New England Journal of Medicine, 1998, 338(13):853–860.

2. Sterne JA et al. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. The Lancet, 2005, 366(9483):378–384.

3. Lewden C. Responders to antiretroviral treatment over 500 CD4/mm³ reach same mortality rates as general population: APRICO and Aquitaine Cohorts. 10th European Aids Conference, Dublin, 17–20 November, 2005 (Abstract PE18.4/8).

4. Gilks CF et al. The WHO public-health approach to antiretroviral treatment against HIV in resource-limited settings, The Lancet, 2006, 368(9534): 505–510.

5. Bartlett JG, Gallant JE. 2003 Medical Management of HIV Infection. Baltimore, Johns Hopkins University, Division of Infectious Disease and AIDS Service. 2003 (http://www.hopkins-aids.edu/publications/book/03MMHIV1to3.pdf, accessed 11 September 2006).

6. Wilson IB et al. Quality of HIV care provided by nurse practitioners, physician assistants and physicians. Annals of Internal Medicine, 2005, 143(10):729–736.

7. Aberg JA et al. Primary care guidelines for the management of persons infected with human immunodeficiency virus: recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39:609–629.

8. Mellors JW et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Annals of Internal Medicine,1997, 126(12):946–954.

9. Savès M et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the general population. Clinical Infectious Diseases, 2003, 37(2):292–298.

10. Friis-Moller N et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. The New England Journal of Medicine, 2003, 349(21):1993–2003.

11. Pragna Patel. Incidence of AIDS defining and non-AIDS defining malignancies among HIV-infected persons. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (13th CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Poster 813).

12. HIV testing methods. Geneva, Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS), 1997 (UNAIDS Technical Upd ate WC 503.1).

13. Mulcahy F et al. CD4 counts in pregnancy do not accurately reflect the need for long-term HAART. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 704b).

14. Hawkins D et al. Guidelines for the management of HIV infection in pregnant women and the prevention of mother-to-child transmission of HIV. HIV Medicine, 2005, 6:107–148.

15. Friis-Moller N et al. Exposure to PI and NNRTI and risk of myocardial infarction: results from the D:A:D study. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 144).

16. Markowity M et al. Infection with multidrug resistant, dual-tropic HIV-1 and rapid progression to AIDS: a case report. The Lancet, 2005, 365(9464):1031–1038.

17. Urbina A, Jones K. Crystal methamphetamine, its analogues, and HIV infection: medical and psychiatric aspects of a new epidemic. Clinical Infectious Diseases, 2004, 38(6):890–894.

18. Gregory M et al. Illicit drug use and HIV-1 disease progression: a longitudinal study in the era of highly active antiretroviral therapy. American Journal of Epidemiology, 2006, 163(5):412–420.

19. Markowitz M et al. Infection with multidrug resistant, dual-tropic HIV-1 and rapid progression to AIDS: a case report. The Lancet, 2005, 365(9464):1031–1038.

20. Kassutto S et al. Longitudinal analysis of clinical markers following antiretroviral therapy initiated during acute or early HIV type 1 infection. Clinical Infectious Diseases, 2006,42:1024–1031.

21. The EACS Euroguidelines Group. European guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. AIDS, 2003, 17(Suppl.):S3–S26.

22. British HIV Association guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. London, British HIV Association, 2003 (http://www.bhiva.org/guidelines/2003/hiv/index.html, accessed 30 May 2006).

23. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. Bethesda, United States Department of Health and Human Services (DHSS), 2004.

24. Salzberger B et al. German-Austrian recommendations for the antiretroviral therapy on HIV-infections. European Journal of Medical Research, 2004, 9:491–504.

25. Egger M et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. The Lancet, 2002, 360(9327):119–129.

26. Phillips AN et al. Viral load outcome of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly antiretroviral-experienced patients. AIDS, 2001, 15(18):2385–2395.

27. Sterling TR et al. Improved outcomes with earlier initiation of highly active antiretroviral therapy among human immunodeficiency virus-infected patients who achieve durable virologic suppression: longer follow-up of an observational cohort study. Journal of Infectious Diseases, 2003, 188(11):1659–1665.

28. Opravil M et al. Clinical efficacy of early initiation of HAART in patients with asymptomatic HIV infection and CD4 cell count >350 x 10(6) /l. AIDS, 2002, 16(10):1371–1381.

29. Gras L et al. Predictors of changes in CD4 cell count seven years after starting HAART. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 530).

30. Palella FJ Jr et al. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Annals of Internal Medicine, 2003, 138(8):620–626.

31. Keruly J et al. Increases in CD4 cell count to five years in persons with sustained virologic suppression. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 529).

32. Wensing AMJ, et al. Analysis from more than 1800 newly diagnosed patients with HIV from 17 European countries shows that 10% of the patients carry primary drug resistance: the CATCH study. The 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, International AIDS Society and ANRS, Paris, 13 July 2003 (Abstract LB1).

33. Ross L et al. Prevalence of antiretroviral drug resistance and resistance mutations in antiretroviral therapy (ART) naive HIV infected individuals from 40 US cities. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Washington, 30 October–2 November 2004 (Abstract H-173).

34. De Mendoza C et al. Evidence for a different transmission efficiency of viruses with distinct drug-reistance genotypes. 12th International Drug Resistance Workshop, Los Cabos, Mexico, 10–13 June 2003 (Abstract 130).

35. Grant GM et al. Declining nucleoside reverse transcriptase inhibitor primary resistance in San Francisco 2000–2002. 12th International Drug Resistance Workshop, Los Cabos, Mexico, 10–13 June 2003 (Abstract 120).

36. Resistance Orientation to WHO Methodology for surveillance of transmitted HIV Drug Resistance. Geneva, WHO, 2006 (http://www.who.int/hiv/drugresistance/HIVDRSurveillance2006.ppt#294,1,Slide 1, accessed 5 July 2007).

37. Protocol for evaluation of transmitted HIV drug resistance using specimens from HIV sentinel serosurveys in resource-limited settings (Draft). Geneva, WHO, 2006 (http://www.who.int/entity/hiv/drugresistance/HIVDRsurvthresholdprotocol2006.pdf, accessed 5 July 2007).

38. Cane P et al. Time trends in primary resistance to HIV drugs in the United Kingdom: multicentre observational study. BMJ, 2005, 331(7529):1368.

39. de Mendoza C et al. Antiretroviral recommendations may influence the rate of transmission of drug-resistant HIV type 1. Clinical Infectious Diseases, 2005, 41(2):227–232.

40. Daar ES, Richman DD. Confronting the emergence of drug-resistant HIV type 1: impact of antiretroviral therapy on individual and population resistance. AIDS Research and Human Retroviruses, 2005, 21(5):343–357.

41. McDoll et al. Emtricitabine and 3TC: interchangeable? A systemic review. 10th European AIDS Conference (EACS), Dublin, 17–20 November 2005 (Poster 7.3/17).

42. Gallant JE et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. The New England Journal of Medicine, 2006, 354(3):251–260.

43. DeJesus E et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39(7):1038–1046.

44. Barrios A et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in HIV-infected patients with complete virus suppression taking tenofovir and didanosine. AIDS, 2005, 19(6):569–575.

45. Saag MS et al. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a randomized trial. JAMA, 2004, 292(2):180–189.

46. Bonnet F et al. Risk factors for hyperlactataemia in HIV-infected patients, Aquitaine Cohort, 1999–2003. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2005, 16(1):63–67.

47. Mallon PW et al. A prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in HIV-1-infected men starting therapy. AIDS, 2003, 17(7):971–979.

48. Shah SS, Rodriguez T, McGowan JP. Miller Fisher variant of Guillain-Barré syndrome associated with lactic acidosis and stavudine therapy. Clinical Infectious Diseases, 2003, 36(10):131–133.

49. Bernasconi E et al. Abnormalities of body fat distribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: The Swiss HIV Cohort Study. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 1999, 31(1):50–55.

50. Calza L et al. Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipid-lowering therapy for the management of dyslipidaemia. AIDS, 2005, 19(10):1051–1058.

51. Gulick RM et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. The New England Journal of Medicine, 2004, 350(18):1850–1861.

52. Staszewski S et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. The New England Journal of Medicine, 1999, 341(25):1865–1873.

53. Bartlett JA et al. Abacavir/lamivudine in combination with efavirenz, amprenavir/ritonaviror stavudine: ESS40001 (CLASS) preliminary 48 weeks results. 14th International AIDS Conference, Barcelona, July 2002 (Abstract TuOrB1189).

54. van Leeuwen R et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1–infected patients. AIDS, 2003, 17(7):987–999.

55. Sheran M. The nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors efavirenz and nevirapine in the treatment of HIV. HIV Clinical Trials, 2005, 6(3):158–168.

56. DART Virology Group and Trial Team. Virological response to a triple nucleoside/nucleotide analogue regimen over 48 weeks in HIV-1 infected adults in Africa. AIDS, 2006, 20:1391–1399.

57. Gallant JE et al. Early virologic nonresponse to tenofovir, abacavir and lamivudine in HIV-infected antiretroviral-naive subjects. Journal of Infectious Diseases, 2005,192(11):1921–1930.

58. Jemsek J, Hutcherson P, Harper E. Poor virologic responses and early emergence of resistance in treatment naïve, HIV–infected patients receiving a once daily triple nucleoside regimen of didanosine, lamivudine, and tenofovir DF. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, February 2004.

59. Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. The New England Journal of Medicine, 1998, 338:853–860.

60. Perelson AS et al. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science, 1996, 271(5255):1582–1586.

61. Mannheimer S et al. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for human immunodeficiency virus-infected persons in clinical trials. Clinical Infectious Diseases, 2002, 34(8):1115–1121.

62. Fischl M et al. Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Chicago, 4–8 February 2001 (Abstract 528).

63. Bangsberg DR et al. Adherence-resistance relationships for protease and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors explained by virological fitness. AIDS, 2006, 20(2):223–231.

64. Maher K et al. Disease progression, adherence and response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans Affairs Medical Center. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 1999, 22(4):358–363.

65. Vanhove GF et al. Patient compliance and drug failure in protease inhibitor monotherapy. JAMA, 1996, 276(24):1955–1956.

66. Little SJ et al. Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with HIV. The New England Journal of Medicine, 2002, 347(6):385–394.

67. UK Collaborative Group on Monitoring the Transmission of HIV. Drug resistance. Analysis of prevalence of HIV-1 drug resistance in primary infections in the United Kingdom. BMJ, 2001, 322(7294):1087–1088.

68. Bangsberg DR, Perry S, Charlesbois ED. Adherence to HAART predicts progression to AIDS. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Chicago, 4–8 February 2001 (Abstract 483).

69. Lerner BH, Gulick RM, Dubler NN. Rethinking nonadherence: historical perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Annals of Internal Medicine, 1998, 129(7):573–578.

70. Carrieri P et al. The dynamic of adherence to highly active antiretroviral therapy: results from the French National APROCO cohort. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2001, 28(3):232–239.

71. Walsh JC et al. Reasons for non-adherence to antiretroviral therapy: patients' perspectives provide evidence of multiple causes. AIDS Care, 2001, 13(6):709–720.

72. Tuldra A et al. Prospective randomized two-arm controlled study to determine the efficacy of a specific intervention to improve long-term adherence to highly active antiretroviral therapy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2000, 25(3):221–228.

73. Bamberger JD et al. Helping the urban poor stay with antiretroviral HIV drug therapy. American Journal of Public Health, 2000, 90(5):699–701.

74. Walsh JC et al. An assessment of current HIV treatment adherence services in the UK. AIDS Care, 2002, 14(3):329–334.

75. Cingolani A et al. Usefulness of monitoring HIV drug resistance and adherence in individuals failing highly active antiretroviral therapy: a randomized study (ARGENTA). AIDS, 2002, 16(3):369–379.

76. Mannheimer S et al. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for human immunodeficiency virus-infected persons in clinical trials.
Clinical Infectious Diseases, 2002, 34(8):1115–1121.

77. Chesney MA. Factors affecting adherence to antiretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases, 2000, Suppl 2:S171–176.

78. Altice FL, Mostashari F, Friedland GH. Trust and the acceptance of and adherence to antiretroviral therapy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2001, 28(1):47–58.

79. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clinical Therapeutics, 2001, 23(8):1296–1310.

80. Bartlett JA et al. Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1-infected adults. AIDS, 2001, 15(11):1369–1377.

81. Paterson DL et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Annals of Internal Medicine, 2000, 133(1):21–30.

82. Fumaz CR et al. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus protease inhibitor-containing regimens. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2002, 29(3):244–253.

83. Bartlett JA. Addressing the challenges of adherence [review]. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2002, 29 Suppl. 1:S2–S10.

84. Moore AL et al. Raised viral load in patients with viral suppression on highly active antiretroviral therapy: transient increase or treatment failure? AIDS, 2002, 16(4):615–618.

85. WHO antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: recommendations for a public health approach – 2006 revision. Geneva, WHO, 2006.

86. Nettles RE et al. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART. JAMA, 2005, 293(7):817–829.

87. Le Moing V et al. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in human immunodeficiency virus-infected patients receiving a protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. Journal of Infectious Diseases, 2002, 185(4):471–480.

88. Smith CJ et al. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Journal of Infectious Diseases, 2004, 190(10):1860–1868.

89. Hunt PW et al. Continued CD4 cell count increases in HIV-infected adults experiencing 4 years of viral suppression on antiretroviral therapy. AIDS, 2003, 17:1907–1915.

90. Graber S et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunological and virologic response after 6 months of highly active antiretroviral therapy. Annals of Internal Medicine, 2000, 133:401–410.

91. Aleman S et al. Drug resistance at low viraemia in HIV-1 infected patients with antiretroviral combination therapy. AIDS, 2002, 16:1039–1044.

92. Murri R et al. Is moderate HIV viremia associated with a higher risk of clinical progression in HIV-infected people treated with highly active antiretroviral therapy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2006, 41(1):23–30.

93. The PLATO Collaboration. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1 infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. The Lancet, 2004, 364:51–62.

94. Barrios A et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in HIV-infected patients with complete virus suppression taking tenofovir and didanosine. AIDS, 2005, 19(6):569–575.

95. Gallant JE et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA, 2004, 292(2):191–201.

96. Miller MD et al. Decreased replication capacity of HIV-1 clinical isolates containing K65R or M184V RT mutations. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Boston, 10–14 February 2003 (Abstract 616).

97. Parikh U et al. K65R: a multinucleoside resistance mutation of increasing prevalence exhibits bi-directional phenotypic antagonism with TAM. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), San Francisco, 8–11 February 2004 (Abstract 54).

98. Condra JH et al. Drug resistance and predicted virologic responses to human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor therapy. Journal of Infectious Diseases, 2000, 182(3):758–765.

99. Kempf DJ et al. Analysis of the virological response with respect to baseline viral phenotype and genotype in protease inhibitor-experienced HIV-1-infected patients receiving lopinavir/ritonavir therapy. Antiviral Therapy, 2002, 7(3):165–174.

100. Martinez-Picado J et al. Replicative fitness of protease inhibitor-resistant mutants of human immunodeficiency virus type 1. Journal of Virology, 1999, 73(5):3744–3752.

101. Albrecht MA et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. The New England Journal of Medicine, 2001, 345(6):398–407.

102. Kessler H et al. CD4 cell increases through more than 4 years in antiretroviral-naïve HIV+ patients treated with lopinavir/ritonavir-based therapy. The 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, International AIDS Society and ANRS, Paris, 13 July 2003 (Abstract 568).

103. Abbott’s new Kaletra tablet gets EMEA CHMP’s OK. Therapeutics Daily, 8 May 2006 (http://www.therapeuticsdaily.com/News/article.cfm?contenttype=sentryarticle&contentvalue=884529&channelID=31, accessed 9 May 2006).

104. Eron Jr J et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomised non-inferiority trial. The Lancet, 2006, 368(9534):476–482.

105. Slim J et al. Saquinavir/r BID vs. Lopinavir/r BID plus FTC/Tenofovir QD in ARV-naïve HIV-1 –infected patients: GEMINI study. 8^th International Congress on Drug Therapy in HIV infection, Glasgow, Scotland, UK, 12–16 November 2006.

106. Lazzarin A et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. The New England Journal of Medicine, 2003, 348(22):2186–2195.

107. Gonzalez-Lahoz J. The RESIST trials – superiority of tipranavir over other PIs. AIDS Reviews, 2004, 6(4):244–245.

108. Croom KF, Keam SJ. Tipranavir: a ritonavir-boosted protease inhibitor. Drugs, 2005, 65(12):1669–1679.

109. Clotet B et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials, The Lancet, 2007, 369: 1169–1178.

110. Markowitz M et al. Long-term efficacy and safety of tipranavir boosted with ritonavir in HIV-1–infected patients failing multiple protease inhibitor regimens 80-week data from a phase 2 study, Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome (in press).

111. Gathe Jr JC et al. Efficacy and safety of three doses of tipranavir boosted with ritonavir in treatment-experienced HIV type 1-infected patients, AIDS Research and Human Retroviruses, 2007, 23(2):216–223.

112. Oldfield V, Keating GM, Plosker G. Enfuvirtide: a review of its use in the management of HIV infection, Drugs, 2005, 65(8):1139–1160.

113. Turner D et al. The influence of protease inhibitor resistance profiles on selection of HIV therapy in treatment-naive patients. Antiviral Therapy, 2004, 9(3):301–314.

114. Rottmann C et al: Atazanavir ritonavir saquinavir without any other antiretroviral drugs in protease inhibitor experienced patients with no reverse transcriptase options: a 24 week cohort analysis. 7th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow, 14–18 November 2004 (Abstract P21).

115. Stephan C et al. Saquinavir drug exposure is not impaired by the boosted double protease inhibitor combination of lopinavir/ritonavir. AIDS, 2004, 18(3):503–508.

116. Eron Jr J et al. A phase II trial of dual protease inhibitor therapy: amprenavir in combination with indinavir, nelfinavir, or saquinavir. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2001, 26(5):458–461.

117. Boffito M et al. Atazanavir enhances saquinavir hard-gel concentrations in a ritonavir-boosted once-daily regimen. AIDS, 2004, 18(9):1291–1297.

118. Ananworanich J et al. CD4-guided scheduled treatments interruptions compared to continuous therapy: results of the Staccato trial. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 102).

119. Skiest D et al. Predictors of HIV disease progression in patients who stop ART with CD4 cell counts >350 cells/mm³. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 101).

120. Marchou B et al. Structured treatment interruptions in HIV-infected patients with high CD4 cell counts and virologic suppression: results of a prospective, randomized, open-label trial (Window - ANRS 106). 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 104).

121. Danel C et al. CD4-guided strategy arm stopped in a randomized structured treatment interruption trial in West African adults: ANRS 1269 Trivacan trial. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 105LB).

122. El-Sadr W et al. Episodic CD4-guided use of art is inferior to continuous therapy: results of the SMART study. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 106LB).

123. Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr WM et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. The New England Journal of Medicine, 2006, 355(22):2283–2296.

124. Jacobson MA et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of highly active antiretroviral therapy. The Lancet, 1997, 349(9063):1443–1445.

125. Race EM et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. The Lancet, 1998, 351(9098):252–255.

126. Koval CE et al. Immune reconstitution syndrome after successful treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in a man with human immunodeficiency virus type 1 infection. Clinical Infectious Diseases, 2002, 35(4):491–493.

127. Carrieri MP et al. Impact of early versus late adherence to highly active antiretroviral therapy on immuno-virological response: a 3–year follow-up study. Antiviral Therapy, 2003, 8(6):585–594.

128. Safren SA et al. Two strategies to increase adherence to HIV antiretroviral medication: life-steps and medication monitoring. Behaviour Research and Therapy, 2001, (10):1151–1162.

129. Simoni JM et al. Antiretroviral adherence interventions: a review of current literature and ongoing studies. Topics in HIV Medicine, 2003, 11(6):185–198.

130. Golin CE, Smith SR, Reif S. Adherence counseling practices of generalist and specialist physicians caring for people living with HIV/AIDS in North Carolina. Journal of General Internal Medicine, 2004, 19(1):16–27.

131. Weber R et al. Effect of individual cognitive behaviour intervention on adherence to antiretroviral therapy: prospective randomized trial. Antiviral Therapy, 2004, 9(1):85–95.

132. Kerr T et al. Psychosocial determinants of adherence to highly active antiretroviral therapy among injection drug users in Vancouver. Antiviral Therapy, 2004, 9(3):407–414.

133. Tyndall MW et al. Attendance, drug use patterns, and referrals made from North America's first supervised injection facility. Drug and Alcohol Dependence, 2005, December.

134. Yun LW et al. Antidepressant treatment improves adherence to antiretroviral therapy among depressed HIV-infected patients. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2005, 38(4):432–438.

135. Zimmermann AE et al. Tenofovir-associated acute and chronic kidney disease: a case of multiple drug interactions. Clinical Infectious Diseases, 2006, 42(2):283–290.

136. Bartlett JG. Pocket guide to adult HIV/AIDS treatment. Baltimore, John Hopkins University AIDS Service, 2006 (http://hopkins-aids.edu/publications/pocketguide/pocketgd0106.pdf, accessed 11 September 2006).

137. Sande MA, Eliopoulos GM. The Sanford guide to HIV/AIDS therapy, 13th ed. Hyde Park, VT, Antimicrobial Therapy, 2004.

138. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM. The Sanford guide to antimicrobial therapy, 35th ed. Hyde Park, VT, Antimicrobial Therapy, 2005.

139. Antoniu T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. The Annals of Pharmacotherapy, 2002, 36(10):1598–1613.

140. WHO/EURO report of the technical consultation on clinical staging of HIV/AIDS and HIV/AIDS case definition for surveillance. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 2005 (http://www.euro.who.int/document/E87956.pdf, accessed 5 April 2006).

141. 2006 antiretroviral drug guide. IAPAC Monthly, 2006, 12 Suppl. 1 (http://www.iapac.org/home.asp?pid=7288, accessed 11 September 2006).

142. Liu H et al. A comparison study of multiple measures of adherence to HIV protease inhibitors. Annals of Internal Medicine, 2001, 134(10):968–977.

143. Bangsberg DR et al. Provider assessment of adherence to HIV antiretroviral therapy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2001, 26(5):435–442.

144. Hugen PW et al. Assessment of adherence to HIV protease inhibitors: comparison and combination of various methods, including MEMS (electronic monitoring), patient and nurse report, and therapeutic drug monitoring. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2002, 30(3):324–334.

145. Paterson DL et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Annals of Internal Medicine, 2000, 133(1):21–30.

146. Parienti JJ et al. The pills identification test: a tool to assess adherence to antiretroviral therapy. JAMA, 2001, 285(4):412.

147. Descamps D et al. Mechanisms of virologic failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy. JAMA, 2000, 283(2):205–11.

148. Havlir DV et al. Drug susceptibility in HIV infection after viral rebound in patients receiving indinavir-containing regimens. JAMA, 2000, 283(2):229–234.

149. Vingerhoets J et al. Effect of baseline resistance on the virologic response to a novel NNRTI, TMC 125, in patients with extensive NNRTI and PI resistance: analysis of study TMC 125–233. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 154).

150. De Meyer et al. Effect of baseline susceptibility and on-treatment mutations on TMC 114 and control PI efficacy: preliminary analysis of data from PI-experienced patients from POWER 1 and POWER 2. 13th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Denver, 5–8 February 2006 (Abstract 157).